Phelan-McDermid – delecja 22q13 – zespół delecji 22q13.3

Phelan-McDermid – delecja 22q13 – zespół delecji 22q13.3 to rzadkie neurologiczne schorzenie z prawdopodobnie kilkudziesięcioma osobami zdiagnozowanymi w Polsce.  Prowadzi do zaburzeń intelektualnych i problemów behawioralnych bardzo zbliżonych do autyzmu stąd wiele osób z tym schorzeniem dostało diagnozę ASD – rozpoznanie tego schorzenia genetycznego przez zawodowca jest niezwykle trudne i nie wiele osób jest w stanie w ogóle to dostrzec stąd podejrzewam, że jakiś mały procent osób z autyzmem ma po prostu problem genetyczny tj.syndrom Phelan-Mcdermid. ¹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5117914/
Problemem w PMS jest brak genu SHANK3(znanym także jako PROSAP2) co skutkuje zaburzeniami intelektualnymi czy też np.padaczką. ²⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27554343
Co mówią badania na temat tego schorzenia?czy można w jakikolwiek pomóc osobom dotknietym tym problemem?zerknijmy co na ten temat mówią badania i raporty naukowe/medyczne.

• U myszy, które miały mutacje Shank3 (g/g) zaobserwowano zaburzoną plastyczność neuronów w hipokampie, zmiany w odpowiedzi synaps receptorów NMDA oraz zaburzenia behawioralne ³⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26134648
• Osoby z delecją 22q13 nie tylko mają problem z mową (lub jej brakiem) ale i również ze wzrostem (chociaż są też przypadki nadmiernie szybkiego wzrostu), charakterystyczne są pewne cechy dysmorficzne, specyficzne rysy i znaki szczególne twarzy, zaburzenia istoty białej mózgu, mikrocefalie (małe głowy), długie rzęsy, nietypowe kształty uszu (lub po prostu duże, dość duże dłonie, dysplastyczne paznokcie, złączony 2 i 3 palec u stóp, pełne czoło i policzki, bulwiasty nos, ostro zakończony podbródek oraz co ważne – zmniejszone napięcie mięśniowe oraz zaburzenia mitochondrialne. Nie wszystkie cechy dysmorficzne występuja łącznie ⁴⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22378673⁵⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18505557⁶⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18505557 ⁷⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26822410
• Gen SHANK3 koduje białko gęstości postsynaptycznej co jest głównym problemem przez który powstają problemy w zespołu delecji 22q13. ⁸⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12920066
• Zaburzenia genu SHANK3 prowadzą do zaburzeń funkcjonowania synaps i w rezultacie do syndromu Phelan-McDermid, który jest obecny u około 0.5%-2% wszystkich osób z Autyzmem. Badanie na myszach potwierdziło, że w przypadku niedoboru SHANK3 kuracja z podawaniem IGF-1(insulinopodobny czynnik wzrostu) cofa problemy z plastycznością synaptyczną i deficyty związane poruszaniem się. Sprawdzono taką kurację także na ludziach w wieku od 5 do 15lat (podwójnie ślepa próba także najlepsze możliwe badanie) – badanie zakończyło się sukcesem (badanie 3 miesięczne) – dzieci zanotowały poprawę w wielu aspektach socjalnych i behawioralnych a efektów ubocznych(jakichś konkretnych) nie zanotowano.⁹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25685306 ¹⁰⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25894671¹¹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24999471¹²⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26780584 ¹³⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23621888
• W przypadku komplikacji z genem SHANK3 lit może być efektywny i pomóc ¹⁴⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25947967
• Białka ProSAP/SHANK są pewnego rodzaju rusztowaniami synaptycznej gęstości(rusztowaniami dla receptorów glutaminianu w synapsach). Jakakolwiek mutacja, delecja czy obniżenie ich aktywności jest powiązane z Autyzmem , chorobą Alzheimera lub z syndromem Phelan-McDermid. Cynk odgrywa bardzo ważną rolę w przypadku tych białek. Zwierzęta, które miały problemy z SHANK3 i miały niedobór cynku wykazywały różne problemy neurobehawioralne takie jak nadaktywność czy też inne związane z autyzmem. i należy zadbać, aby go nie brakowało w diecie/suplementacji. ¹⁵⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24277719 ¹⁶⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21217644
• Problem z SHANK3 to nie tylko zaburzenia intelektualne i problemy z mową ale i również zaburzenia bipolarne czy schizofrenia jak i również powtarzanie kilkukrotne danego słowa ¹⁷⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24124131¹⁸⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26027926
• Osoby z delecja 22q13 cierpią także na mioklonie i napady toniczno-kloniczne(forma napadów padaczkowych). ¹⁹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25027555
• Do zwiększenia się gęstości synaptycznej odpowiada nie tylko ProSPA2/Shank3 ale i również ProSAP1/Shank2. ²⁰⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21217644
• Opis przypadku pacjenta z delecją 22q13.2 ale bez delecji SHANK3 z nadmiernie wysoką immunoglobuliną IgE(syndrom nadmiernie wysokiej IgE w związku z prawdopodobnie delecją 22q13.2). Polecałbym każdemu z tą przypadłością sprawdzenie tej immunoglobuliny. ²¹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24375995
• Mutacja Shank2 objawia się obniżeniem aktywności receptora glutaminianu NMDAR przez co osoby takie mają słabe interakcje z otoczeniem czy też gorzej się komunikują(mutacja ta jest powiązana z Autyzmem). Wykazano, że przy mutacji Shank2(-/-) pobudzenie NMDAR normalizuje funkcje przez niego pełnione i poprawia reakcje socjalne. Ponadto zastosowanie modulatora mGluR5, który zwiększa funkcjonowanie NMDAR robi dokładnie to samo co pobudzenie NMDAR bezpośrednio. ²²⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22699620 ²³⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25981743
• W związku z metalami ciężkimi w autyzmie (jak i zapewne w delecji 22q13) receptory NMDAR oraz geny Shank nie działają prawidłowo(są słabo aktywne) co prowadzi do pogorszenia gęstości synaptycznej. Suplementacja cynkiem i pozbycie się metali ciężkich może w tym przypadku pomóc. ²⁴⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25802764- Tak jak pisałem wcześniej – podanie z zewnątrz czegoś, co pobudzi receptory mGlu5 może poprawić zachowania behawioralne osób z delecją czy też mutacją SHANK3(w tym przypadku akurat myszy). Co ciekawe u autystów istnieje słaba aktywność mGluR5 oraz albo mutacje albo słaba aktywność SHANK3. W związku z np.mutacją mGluR5 poziomy mikrogleju w mózgu są podwyższone co powoduje nadmierne stany zapalne, także mutacje lub obniżona aktywność mGluR5 może być przyczyną wielu problemów zdrowotnych i neurobehawioralnych zarówno w syndromie Phellan McDermid jak i w ASD. ²⁵⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26052099 ²⁶⁾nature.com/mp/journal/v22/n5/full/mp201670a.html
• SHANK3 jest powiązane z receptorami mGlu5(reguluje transmisje GABA w hipokampie w regionie CA1) oraz z receptorami AMPA(shank3 je reguluje), które naśladują działanie neurotransmiterów glutaminianu i których utrata występuje w syndromie PSD oraz w autyzmie. ²⁷⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24421411²⁸⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21795692²⁹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23100419³⁰⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23564259
• Nadmierne pobudzenie czy też utrata Shank3 powoduje problemy z synapsami. Shank jest jednak również odpowiedzialny za ścieżkę sygnałową niekanoniczną Wnt(noncanonical Wnt pathway)(która wpływa na dojrzewanie synaps podczas rozwoju neuronów) na którą można wpływać bezpośrednio ziołami i suplementami. ³¹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27225771
• Innym białkiem odpowiedzialnym za funkcjonowanie połączeń postsynaptycznych i ich gęstości jest białko Abp1 – niestety jeszcze nie ma żadnej substancji, które je pobudza(odkrytej). ³²⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18829961
• Brak Shank3 powoduje utratę struktury cytoszkieletu aktynowego w komórkach za które odpowiedzialny jest gen Rac1/PAK który warto pobudzać co powinno być pomocne zarówno w autyzmie jak i w PMD. ³³⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26027926
• Shank 3 i jego mutacja to takżę zaburzone odczuwanie bólu (w jedną jak i również w drugą stronę) jak i przeczulica na ciepło(shank ma wpływ na receptory TRPV1, które odpowiedzialne są za regulację ciepła w organizmie) oraz może powodować epilepsję ³⁴⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27916453³⁵⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27592227
• Polimorfizm genu SHANK3 rs9616915 TC prawdopodobnie zwiększa ryzyko autyzmu. ³⁶⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27271042
• Już heterozygota SHANK3 jest związana z autyzmem czy z PMD ³⁷⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26966193
• Nadmierna aktywacją receptorów mGlu5 powoduje zwiększone odczucia na zimno a brak tych receptorów na skutek delecji powoduje nadmierne pobudzenie ruchowe ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12646279 ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21153406
• Za regulacje Shank3 odpowiedzialne jest także mikroRNA – miR-7, miR-34a i miR-504 ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26572867
• Zarówno mutacja(heterozygota) genu SHANK3 jak i jego delecja powodują redukcje statusu NMDA/AMPA w synapsach. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26559786

Co pomaga wg.badań w syndromie Phelan-McDermid?

• Jedną z możliwości terapeutycznych związanych z bioleczeniem jest podawanie insuliny donosowo. Przeważnie rzeczy podawane w taki sposób przechodzą przez barierę krew-mózg także zapewne jest problem z glukozą/insuliną w mózgu i jego okolicach. W każdym bądź razie insulina tak podawana polepsza funkcje kongnitywne oraz socjalne dzieci starszych niż 3latka. ³⁸⁾ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5117914/
• Zahamowanie genu PAK zwiększa deficyty socjalne i dysfunkcje NMDAR – należy więc pobudzać gen PAK zarówno w autyzmie jak i PMD. PAK pobudzany jest przez Rac1 ³⁹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4464902/
• Zahamowanie ścieżki mTOR może przynieść pozytywne skutki w przypadku PMD. ⁴⁰⁾ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5321557/
• Zahamowanie CLK2 u pacjentów z deficytem Shank3 przywraca towarzyskość (kontakty socjalne się polepszają a zachowania autystyczne zanikają). ⁴¹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26847545
• Naturalne substancje hamujące CLK2 to hematyna,substancja ombuine zawarta w Gynostemma pentaphyllum(Jiaogulan), Larrea tridentata, hyperozyd z Kamieli małej( Camellia sasanqua), kwercytyna,mierecytyna, fisetyna(polecam!), luteolina(polecam luteoline complex swansona), kaempferol ⁴²⁾pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/bi300531c?src=recsys&journalCode=bichaw bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2407-9-135researchgate.net/publication/233940777_Ombuin-3-O-b-D-glucopyranoside_from_Gynostemma_pentaphyllum_is_a_dual_agonistic_ligand_of_peroxisome_proliferator-activated_receptors_a_and_db ⁴³⁾http://s3.amazonaws.com/academia.edu.documents/46222742/Library-based_discovery_of_DYRK1ACLK1_in20160604-29893-hdyzdw.pdf?AWSAccessKeyId=AKIAIWOWYYGZ2Y53UL3A&Expires=1494943261&Signature=498cD9GRv7hGVkC%2FUm8T3gQvmSM%3D&response-content-disposition=inline%3B%20filename%3DLibrary-based_Discovery_of_DYRK1A_CLK1_I.pdf bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2407-9-135
• Zahamowanie substancji cofilin przywraca prawidłowe funkcjonowanie receptorów NMDAR przywracajac do normy zachowania autystyczne (niestety brak substancji, które hamują cofilin)
• Podawanie liposomalnej GABA – j.w. ⁴⁴⁾ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5321557/
• IGF-2 reguluje formowanie się synaps i ich dojrzewanie także ich pobudzenie możliwe że by mogło przynieść jakiś skuek pozytywny w przypadku PMD ⁴⁵⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22514330
• Podawanie codziennie IGF-1 poprawia ścieżkę sygnałową AMPA, LTP(long-term potentation) i zdolności poruszania się które były zaburzone(badanie na myszach). ⁴⁶⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23621888
• Wpsikiwanie insuliny donosowo poprawia praktycznie wszystkie funkcje osób z delecją 22q13. ⁴⁷⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18948358
  Istnieją 2 opcje powrotu funkcjonowania neuronów w syndromie Phelan-McDermid do normalności – przywrócenie prawidłowego działania genu SHANK3(jeśli jest jego polimorfizm) lub działanie bezpośrednio na neurony poprzez podawanie IGF-1. IGF-1 promuje formowanie się dojrzałych synaps, w których brak jest genu/receptora SHANK3.⁴⁸⁾ ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24132240
• Szczury z brakiem genu Shank3 wykazują zaburzenia pamięci, uwagi oraz zredukowaną plastyczność synaptyczną. Problem te może zredukować oksytocyna(i ma ona zastosowanie zarówno w ASD jak i PMD) ⁴⁹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28139198
• IGF-1 odgrywa ważną rolę we wzroście, rozwoju i dojrzewaniu układu nerwowego i synaps. IGF-1 ponadto reguluje receptory NMDA. W jednym z badań 9 pacjentów PMDS dostawało IGF-1 – zanotowali poprawę w aspektach socjalnych i bechawioralnych bez poważnych skutków ubocznych. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5043261/⁵⁰⁾ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5117914/
• kwas D-aspartate jest b.ważny w rozwoju mózgu i jego funkcjonowania, ponadto jest agonistą receptorów mGlu5 tzn.że je pobudza. Kwas ten dostępny jest w formie suplementu np. tutaj.https://pl.iherb.com/pr/AI-Sports-Nutrition-Anabolic-Innovations-D-Aspartic-Acid-0-66-lbs-300-g/43781?rcode=JCK387 ⁵¹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20452401

Sugerowane przeze mnie interwencje biomedyczne w tym schorzeniu (dobrane na podstawie powyższych faktów oraz badań związanych z działaniem poniższych substancji)

• Na pewno antagonistą NMDA jest huperzine A także stosować z ostrożnością tj.obserwować czy coś się nieciekawego dzieje) ⁵²⁾en.wikipedia.org/wiki/Huperzine_A (czyt.osobiście bym tego nie stosował iż istnieje ryzyko pogorszenia się funkcjonowania człowieka z tym schorzeniem)
• Ibutamoren(MK-677) – badań jest masa na ten temat,sam biorę obecnie na problemy z barkami(kontuzja) – pobudza hormon głodu – grelinę która to bardzo silnie pobudza hormon wzrostu w organizmie ludzkim a ten z kolei silnie pobudza IGF-1 wykazując tym samym działanie poprawiające stan zdrowia osób z opisywanym schorzeniem. Można już obecnie podawać bezpośredni produkt – peptyd IGF-1 – pomimo, że mam do niego dostęp nie zdecydowałem się jeszcze na jego stosowanie u siebie(nie mam takiej potrzeby).
• Insulina donosowa – wiesz czemu poprawia funkcjonowanie osób z delecją 22q13?poprawia dostarczenie receptorów NMDA do komórek. ⁵³⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26401706
• Ashwagandha – może pobudzić receptory NMDA ⁵⁴⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22700086
• Oksytocyna w spreyu do nosa
• Glicyna (sam ją lubie brać na noc). Pobudza receptory NMDA ⁵⁵⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17462677 ⁵⁶⁾sciencedirect.com/science/article/pii/030439409090124R
• Kwercytyna i Jiaogulan(zahamowanie CLK2)

Ciekawostki na temat syndromu Phelan-McDermid

• Receptory mGlu5 odpowiadają za wyrzut insuliny w odpowiedzi na glukozę także praktycznie u każdej osoby z PMD sprawdziłbym krzywą insulinowo-glukozową bo podejrzewam, że będzie z nią problem(odradzam picie 75gram glukozy i zmniejszenie tej dawki do 50 podczas testu). ⁵⁷⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16424079

Post wydał Ci się wartościowy?a może po prostu mnie lubisz ;)?podziel się nim na Facebooku i go udostępnij!

Polub tego bloga na FB, gdzie znajdziesz też dodatkowe newsy, których tutaj nie publikuje https://www.facebook.com/zdrowiebeztajemnic

Obserwuj mnie na instagramie www.instagram.com/premyslaw84

Głosuj i wybieraj kolejne tematy – prawa strona bloga – zakładka „Ankieta”