Denosumab (TNFSF11, prolia ) – osteoporoza, rak olbrzymiokomorkowy, RZS i potencjalne powazne skutki uboczne

Denosumab (TNFSF11, prolia ) to przeciwcialo monoklonalne aktywatora receptora lingandu czynnika transkrypcyjnego NFkB(RANKL) które blokuje jego przyczepienie sie do receptora RANK przez co blokuje powstanie i aktywacje osteoklastów (komórek koœcca odpowiedzialnych za jego resorbcjê). ¹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21187593²⁾cyber.sci-hub.tw/MTAuMTAzOC9ucnJoZXVtLjIwMTcuMTQ0/collison2017.pdf. Jego zastosowanie to osteoporoza (glownie kobiet po menopauzie), rak olbrzymiokomorkowy kosci, reumatoidalne zapalenie stawow. Okres poltrwania tego leku wynosi 26dni takze jego podawanie co miesiac ma jak najbardziej sens. ³⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29933364 Cena?kosmiczna.W 2013 wynosila 2044$ (teraz na pewno wiecej). ⁴⁾ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5927995/ . We wspieraniu leczenia jakich przypadlosci ma lub moze miec jeszcze zastosowanie?I najwazniejsze – jakie niesie za soba skutki uboczne?o tym ponizej.

Zastosowanie denosumabu (TNFSF11, prolia )

• Jako ¿e powoduje obni¿enie siê poziomów wapnia w organizmie, sugeruje siê, i¿ mo¿e przeciwdzia³¹æ hiperkalcemii i utracie masy kostnej u osób z po przeszczepie nerek. ⁵⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30990412⁶⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30852679
• W przypadku raka gigantycznokomórkowego rdzenia krêgowego mo¿e obni¿yæ poziom bólu, zwiêkszyæ skostnienie i w niektórych przypadkach zmniejszych wielkoœæ guza. ⁷⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31098716
• Zmniejsza ból i zwiêksza gêstoœæ koœcca u kobiet z osteoporoz¹ leczonych glukokortykoidami jak i u tych, które nie by³y nimi leczone. ⁸⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26019600
• Zwieksza gêstoœæ koœcca u osoby z osteoporoza i syndromem Prader-Willi ⁹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30880995
• Podawany 2x do roku przez okres 3 lat powoduje redukcjê z³amañ koœci biodrowej i nie wykazuje silnych skutków ubocznych u kobiet z osteoporozą. ¹⁰⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21187593
• Dawkowanie 60mg 2x rocznie zmniejsza ryzyko vertebral, hip, and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis. Skutki uboczne s¹ jak to ujêto – akceptowalne. ¹¹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21132405
• Prawdopodobnie odosobniony super przypadek(w sensie silny organizm 45-letniej kobiety) z rakiem piersi,wielotorbielowatoœci¹ w¹troby(od urodzenia) i niewydolnoœci¹ nerek – dializowana, której podawano denosumab, poza hipokalcemi¹ problemami z przytarczycami zero problemów – prze¿uty do koœci ustabilizowały się i choroba nie postêpowa³a. Ciekawe jak siê skoñczy³o finalnie ca³e leczenie… ¹²⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26813866
• Przypadek wyleczenia raka olbrzymiokomórkowego odcinka szyjnego krêgos³upa. (dawka 120mg raz w miesi¹cu podskórnie przez 24miesi¹ce). ¹³⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27179332

• Aby Denosumab mia³ szanse wyleczyæ z olbrzymiokomórkowego raka koœci(GCTB) musi on byæ zwi¹zany z nadmiern¹ aktywacj¹ œcie¿ki sygna³owej RANK(tzw.RANK-positive tumor gianat cells). W tym badaniu takie typy raka s¹ z niezwykle wysok¹ skutecznoœci¹ redukowane lub eliminowane przez denosumab. (dawkowanie dla osób doros³ych 120mg co miesi¹c w tym dodatkowe dawki w 8 i 15 dniu). ¹⁴⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22711702
• Wykazuje skutecznoœæ w chorobie Pageta gdzie nadmierny obrót koœcca to coœ co powinno siê zahamowaæ. ¹⁵⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22586699
• Zmniejsza ból koœci w dysplazji w³óknistej – przypadek 9 letniego ch³opca oraz skutki uboczne które temu towarzyszy³y(nadczynnoœæ przytarczyc, hiperkalcemia, hipfosfatemia). ¹⁶⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22431375
• Mo¿e leczyæ agresywne kostniakomiêsaki poprzez blokade RANKL. ¹⁷⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26659571
• Sugeruje siê, ¿e mo¿e mieæ zastosowanie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów ¹⁸⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26608853¹⁹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27871200 ²⁰⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31069051 Np.w leczeniu osteoporozy wspó³wystêpuj¹cej z reumatoidalnym zapaleniem stawów ²¹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28936606
• Przypadek cz³owieka z rakiem dróg ¿ólciowych i hiperkalcemi¹ u którego denosumab kontrolowa³ nadmierny poziom wapnia we krwii. ²²⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27904108
• Raport obejmuj¹cy lata 2003-2015 – 244 przypadki osteonekrozy szczek zwi¹zanych z podawaniem leku denosumab – wszystkie wymaga³y inwazyjnego leczenia chirurgicznego. ²³⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27843453²⁴⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25884045
• Denosumab zmniejsza wielkoœæ raka olbrzymiokomórkowego przez co mo¿e dojœæ do operacji jego wyciêcia. Opisano bezobjawowoœæ pacjenta(tj.bez nawrótów) na 2 lata po operacji (przewa¿nie podaje siê w statystykach prze¿ywalnoœæ lub ewentualne nawroty do 5 lat po chemioterapi czy te¿ operacji wyciêcia nowotworu…). ²⁵⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27792106
• Mo¿e zahamowaæ/naprawiæ erozjê koœcca/stawów w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów. ²⁶⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27768831²⁷⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31036625²⁸⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28681148²⁹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30602032
• 27 przypadków wielokomórkowego raka koœæi – po podaniu denosumabu 20 z nich wyzdrowia³o. ³⁰⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27722984
• Zahamowanie RANKL zwiêksza si³ê miêœni i insulinowra¿liwoœæ u osób z osteoporoz¹. ³¹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31120440
• Zwiêksza tak¿e gêstoœæ koœcca u mêszczyzn ³²⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28721134
• Przypadek osteoblastomy d³oni w którym denosumab spowodowa³ szybkie wyleczenie, zamieniaj¹c tkankê nowotworow¹ w kostnia³¹ i bezbolesn¹ masê przywracaj¹c jej funkcjê(d³oni). ³³⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30910238
• Mo¿e ca³kowicie usun¹æ obrzêk szpiku kostnego w kolanie. (tutaj przypadek wycofania siê objawó klinicznych w 8 tygodni po pojedyñczej terapii 60mg denosumabu) ³⁴⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25783691
• Przypadek 13latki z wielokrotnymi nawrotami torbieli têtniakowej koœci strza³kowej wyleczonej denosumabem oraz ³y¿eczkowaniem (czyli wyciêciem têtniaka). ³⁵⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30631617
• Spowalnia progresje gigantycznokomórkowe raka kosci. ³⁶⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26161925
• Mozliwe ze bedzie pomocny w leczeniu torbieli tetniakowatej(ABC) ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30086700 ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29470716 . Tutaj raport medyczny 2 przypadkow dzieci w wieku 8 i 11 lat u ktorych dzieki denosumabowi zostal zniwelowany bol oraz problemy neurologiczne które towarzysza temu typowi raka ³⁷⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23455951  Oraz kolejny raport z 9 przypadków ³⁸⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30086700
• Moze byc skuteczny w przypadku raka piersi gdzie poziomy RANKL/RANK sa podwyzszone. ³⁹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24147253
• Mo¿e byæ pomocny w przypadku cysty ABC ⁴⁰⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30931897
• Pomaga w przypadku idiopatycznego obrzêku szpiku kostnego(wraz z 20tyœ jednostek witaminy D3/tydzieñ). ⁴¹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31186095
• Przypadek 14sto latki z guzem olbrzymiokomórkowym koœci podstawy czaszki – sam denosumab nie wyeliminowa³ guza a jedynie zmniejszy³ jego rozmiar kwalifikuj¹c pacjentkê do ponownej operacji jego wyciêcia. ⁴²⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28356124
• Teoretycznie mo¿e mieæ zastosowanie w leczeniu raka szyjki macicy, gdy¿ w tej chorobie, sygnalizacja RANK/RANKL jest silnie podwy¿szona. ⁴³⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31052546
• Kolejny raport potwierdzaj¹cy, i¿ denosumab mo¿e zmniejszaæ wielkoœæ guza olbrzymiokomórkowego koœci do rozmiarów umo¿liwiaj¹cych jego chirurgiczne wyciêcie czy te¿ mo¿e zahamowaæ postêp choroby nowotworowej. ⁴⁴⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30844887
• Moze byc przydatny w przypadku leczenia problemow kostnych u osob z lagodna mastocytoza ukladowa. ⁴⁵⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28229176
• W przypadku stanu zapalnego kosci eliminuje bol i zmniejsza stan zapalny. ⁴⁶⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30564344
• Moze hamowac przerzuty raka piersi do kosci. ⁴⁷⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30622830
• Moze byc wsparciem w leczeniu raka akropynowego skory ⁴⁸⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29277763
• Moze zahamowac nawroty (w tym badaniu sprawdzano to 3.5roku po operacji) po przeprowadzeniu wyciecia raka olbrzymiokomorkowego szczeki. ⁴⁹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30693243
• Powoduje proliferacje(podzial/namnazanie sie) komórek beta trzustki dajac teoretycznie nadzieje w leczeniu cukrzycy ⁵⁰⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26094891 ⁵¹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27615134
• Zwieksza reaktywnosc komorek natural killers(NK-naturalni zabojcy) przeciwko bialaczce(to bardzo pozytywny aspekt dzialania tego leku). ⁵²⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23241893
• Moze byc przydatny w leczeniu wrodzonej lamliwosci kosci ⁵³⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30477250
• Przypadek 32 latka z torbiela kosci czaszki u którego po 5 miesiacach leczenia denosumabem doszlo do kostnienia guza. ⁵⁴⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3047541
• Mozliwe ze hamuje powstawanie krazacych komorek nowotworowych (z ang.circulating tumor cells – CTC) u kobiet z rakiem piersi. ⁵⁵⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30458879
• Zmniejsza niepelnosprawnosc zwiazana z bólem pleców u kobiet po menopauzie ze lamaniami kregów. ⁵⁶⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30406685
• Zwieksza gestosc koscca u kobiet po menopauzie – dawkowanie 60mg co 6 miesiecy (badanie po drugiej dawce leku czyli po 12miesiacu stosowania) ⁵⁷⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30292818
• Moze obnizyc ból w przypadku meloreheostozy (tutaj przypadek 20letniej kobiety) ⁵⁸⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30257703
• Redukuje wielkosc guza gigantycznokomorkowego poprzez zahamowanie osteoklastogenezy, nie wykazuje zadnych wlasciwosci hamujacych nawroty tego typu guza. Innymi slowy moze byc przydatny. ⁵⁹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30175172
• Bardzo wyraznie(wrecz zadziwiajaco dobrze) zwieksza mase kostna u osob z neurofibromatoza typu 1 ⁶⁰⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30038498
• Badan na temat zwiekszania gestosci koscca przez denosumab jest sporo ⁶¹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29955629
• Kolejne badanie trwajace 8 lat w drugiej fazie klinicznej potwierdzajace na 262 pacjentach iz lek ten zwieksza gestosc koscca ⁶²⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22776860
• Mozliwe, ze w przyszlosci bedzie mial zastosowanie w leczeniu osteopetrozy. ⁶³⁾sci-hub.tw/10.1038/nrendo.2013.137
• Moze spowolnic przezuty raka prostaty czy tez piersi do kosci. ⁶⁴⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24158618
• Wykazuje pozytywnie dzialanie w reumatoidalnym zapaleniu stawow hamujac erozje koscca (nie hamuje jednak stanu zapalnego który jest miedzy innymi za niego odpowiedzialny). ⁶⁵⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22859921
• Poprawia gestosc kostna u osob z niewydolnoscia jelitowa, otrzymujaca zywienie pozajelitowe w domu. ⁶⁶⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29187046
• Moze redukowac bol i stan zapalny w rzadkim schorzeniu – stwardniajacym zapaleniu kosci zuchwy ⁶⁷⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29510893
• Zwieksza gestosc koscca w chorobie Stilla ⁶⁸⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29565301

Denosumab (TNFSF11, prolia ) a osteoporoza

• W przypadku kobiet w okresie pomenopauzie dawkowanie wynosi 1 zastrzyk podskórny z 60mg denosumabu. ⁶⁹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22023901 i zdecydowanie zwiêksza gêstoœæ koœci (badanie po 8letach podawania tego leku u kobiet z osteoporoz¹) ⁷⁰⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26202488
• Zwiêksza gêstoœæ koœæca (przeœwietlono gêstoœæ koœci bior¹c pod uwagê biodro i dolny odcinek krêgos³upa) przez co nadaje siê do leczenia osteoporozy. ⁷¹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27650642
• Badano przez 10lat kobiety po menopauzie z osteoporoz¹ – denosumab zwiêksza³ gêstoœæ koœci (sprawdzan¹ poprzez przeœwietlenia odcinka lêdzwiowego krêgos³upa i koœci biodrowej) ⁷²⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28546097
• Wykazuje dobra skutecznosc w zwiekszaniu masy kostnej u osob z osteoporoza wywolana przez glukokortykoidy ⁷³⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30187273
• Razem z teriparatide(np.lek forsteo) jest skuteczny w leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie ⁷⁴⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30217118
• Pomimo leczenia kobiet z osteopenia i rakiem piersi inhibitorami aromatazy (obnizaja poziom nadmiernie podniesionego estrogenu) denosumab zwieksza gestosc mineralna koscca. ⁷⁵⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30022834
• Badanie na 935 pacjentkach z osteoporoza potwierdza pozytywne dzialanie w leczeniu tego schorzenia ⁷⁶⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30088189
• Zwieksza gestosc koscca w osteoporozie wywolanej beta talasemia(niedokrwistosc tarczowatokrwinkowa). ⁷⁷⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25143915
• Jest skuteczny w przypadku osteoporozy wystepujacej u osob z zanikiem wieloukladowym.  ⁷⁸⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29765223
• Jest takze skuteczny w przypadku kobiet z osteoporoza i nadczynnoscia przytarczyc ⁷⁹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29364518

Skutki uboczne podawania denosumabu (TNFSF11, prolia )

• Przypadek 55 letniej kobiety z rakiem p³uc i prze¿utami do koœæi – podawano jej denosumab 120mg miesiêcznie, po 9 miesi¹cach martwica koœci szczêki a nastêpnie po 15miesi¹cach po ostatniej dawce denosumabu 7 z³amañ kompresyjnych krêgos³upa. Jest to z tego co widze standard podawania tego leku i zaprzestania jego podawania (tj.osteonekroza oraz liczne z³amania wiele miesiêcy po odstawieniu jego podawania) i wspomina siê o tym w nie jednym badaniu. ⁸⁰⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31193884/⁸¹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30911837
• Zablokowanie resorpcji koœcca przez osteoklasty powoduje zaburzenia parathormonu (PTH – hormon przytarczyc) przez co nie kontroluje on poziomu wapnia. Dochodzi wtedy do hipokalcemii która jest standardowym skutkiem ubocznym stosowania denosumabu. ⁸²⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31192226
• Wywo³uje hipokalcemiê. Tutaj przypadek 66latka z rakiem prostaty i rakiem p³uc z prze¿utami do koœci. Ze wzglêdu na g³êbok¹ hipokalcemiê wymagane by³o podawanie do¿ylnie wapnia, magnezu i witaminy D(i to czêsto gdy¿ poziomy wapnia wacha³y siê ca³y czas ze wzglêdu na negatywne dzia³anie denosumabu). ⁸³⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26987988
• Kolejny przypadek tym razem 59latki z hipokalcemi¹ wywo³an¹ przez denosumab. ⁸⁴⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26968599
• Raport 2 przypadków osób ju¿ po zabiegach chirurgicznych(leczenie zêbów), u których denosumab spowodowa³ martwicê koœci. ⁸⁵⁾ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4734225/
• Kolejny przypadek martwicy koœci wywo³any przez denosumab – tym razem trzeba by³o zastosowaæ nie tylko antybiotyki ale i przeprowadziæ operacjê chirurgiczn¹(oraz oczywiœcie od³o¿yæ stosowanie denosumabu) ⁸⁶⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26859582
• Kolejny raport 10przypadków u których wyst¹pi³a martwica koœci po denosumabie – w wiêkszoœci przypadków by³y ju¿ wczeœniej usuwane zêby. Martwica pojawi³¹ siê miêdzy 1 a 5 dawk¹ charakteryzowanego leku. ⁸⁷⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26818808 . Kolejny taki raport ⁸⁸⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28693144
• Denosumab poprzez zahamowanie RANKL powoduje zanik osteoklastów na powierzchni koœci (zatem brak jest ich resorbcji). ⁸⁹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21145999
• Mo¿e wywo³ywaæ hipofosfatemiê i wtórn¹ nadczynnoœæ przytarcyc (leczy siê to suplementacj¹ fosforem,wapniem i kalcytriolem). Mo¿e tak¿ê wywo³aæ hiperkalcemiê. ⁹⁰⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22431375
• Podejrzewa siê, i¿ denosumab zaburza funkcje monocytów i makrofagów przez co mo¿e dochodziæ do wy¿szej podatnoœci na infekcje w ca³ym organizmie a zw³aszcza w jamie ustnej. ⁹¹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22124271
• 33 przypadki podawania denosumabu z czego u 5 wyst¹pi³a hipokalcemia ju¿ po pierwszej dawce (w 14stym dniu) tak¿e nie jest to bardzo rzadka przypad³oœæ po tym leku – powiedzia³bym ¿e bardzo czêsta i na pewno wraz z kolejnymi dawkami ryzyko to siê zwiêksza. ⁹²⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27682248
• Z kolei to badanie wskazuje, ¿e na 104 pacjentów leczonych denosumabem w latach 2013-2015 a¿ 38.5% mia³o hipokalcemiê i 12.5% martwicê koœci (pomimo za¿ywania witaminy D3 oraz wapnia). ⁹³⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28382583
• Przypadek nekrozy komórek w¹troby(martwica w¹troby – jest to nieodwracalne!) spowodowanych nadmiern¹ reakcj¹ immunologiczn¹ wywo³an¹ przez denosumab. Zanotowano poziomy cytokiny prozapalnej IL-1 o 50x podwy¿szone,IL-8 o ok.6x, TNF alfa ok.15x, TGF-beta ok.13x, VEGF ok.21x. ⁹⁴⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28379592
• Przypadek kobiety u której wyrwano z¹b na miesi¹c przed zastrzykiem z denosumabu, po miesi¹cu rozwine³a siê u niej martwica koœci szczêki. ⁹⁵⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30964153
• Raport z okresu czasu pomiêdzy 2015-2018 z przypadków z³amañ krêgów krêgos³upa po odstawieniu denosumabu(10 przypadków) – dosz³o u nich a¿ do 49 z³amañ/pêkniêæ. ⁹⁶⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30846260
• Przypadek cz³owieka z implantem zêba u którego rozwine³a siê martwica koœci szczêki po zastosowaniu denosumabu. ⁹⁷⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30746054
• Przypadek kobiety, która pomine³a jedn¹ dawkê denosumabu – dosz³o u niej do z³amania krêgu przez co straci³a swój pierwotny wzrost i dozna³a trwa³ego bólu pleców. ⁹⁸⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30663978
• U osób poddawanych hemodializie nale¿y uwa¿aæ na hipofosfatemiê gdy¿ mo¿e siê pojawiæ. ⁹⁹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28462158
• W przypadku hemodializ i podawania denosumabu mo¿e dojœæ do nadmiernego wzrostu hormonu PTH na co trzeba uwa¿aæ. ¹⁰⁰⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31016056
• Np.w tej publikacji stwierdza sie, ze im dluzej lek jest podawany tym wyzsze ryzyko martwicy kosci szczeki(co nie jest niczym odkrywczym tak na prawde)
• Badanie w którym na 90pacjentów 11% dozna³o martwicy koœci szczêki po podaniu denosumabu. Wykazano tak¿e, ¿e po³¹czenie denosumabu wraz z czynnikiem VEGFR-TKI powoduje wzrost ryzyka martwicy 5 do 10 razy. ¹⁰¹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28963584
• Ostrzezenie iz kobiety nie powinny zachodzic w ciaze minimum 5 miesiecy po odstawieniu leku denosumab (xgeva). ¹⁰²⁾ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4479663/
• Denosumab popzez zahamowanie dojrzewania osteoklastów zaburza balans pomiedzy osteoblastami i osteoklastami co moze doprowadzic do zwiekszenia gestosci kosci ale takze i do ich zlaman(tutaj przypadek 2 osob ze zlamaniami kosci udowej). ¹⁰³⁾ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5434608/
• Artykul sugerujacy, iz zahamowanie sciezki RANKL zwieksza ryzyko nowych nowotoworów z powodu immunosupresji. ¹⁰⁴⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28646421
• Moze wywolac lysienie plackowate ¹⁰⁵⁾ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4972896/
• Metaanaliza z której wynika, iz ekstrakcja zeba po rozpoczeciu leczenia denosumabem powoduje martwice kosci w prawie 15% przypadkow. ¹⁰⁶⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30048523
• U osób poddawanych dializom w 42% przypadkach podawania denosumabu wystepuje hipokalcemia, nie zaleca sie jego stosowania w przypadku ostrej niewydolnosci nerek. ¹⁰⁷⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29713798
• Hipokalcemia to czesty skutek uboczny denosumaby – wystepuje w ok.11% przypadków i to juz nawet po miesiacu od rozpoczecia leczenia. ¹⁰⁸⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29753381
• Kolejny przypadek wielu zlaman kregów na skutek odstawienia denosumabu ¹⁰⁹⁾onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/cen.13867
• W przypadku choroby nerek moze wywolac hipokalcemie 9tutaj raport z 8 takich przypadków) – ¹¹⁰⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30519493¹¹¹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30405927

¹¹²⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30508820

• Odstawienie stosowania denosumabu moze doprowadzic do zwiekszonego ryzyka zlaman kregow. Tutaj opis 2 takich przypadkow (kobiety po menopauzie u ktorych doszlo do zlaman kregów po odstawieniu denosumabu oraz u ktorych doszlo takze do hiperkalcemi z niedoczynnoscia przytarczyc z czego denosumab jest znany) – wszystko dzialo sie 6 miesiecy po odstawieniu denosumabu. ¹¹³⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30404716
• Przypadek czlowieka, u ktorego rozwinela sie hipokalcemia spowodowana podawaniem denosumabu pomimo tego iz mial prawidlowo dzialajce nerki oraz zazywal witamine D3. ¹¹⁴⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30349211
• Kolejne badanie potwierdzajace, iz zaprzestanie brania denosumabu zwieksza poziomy markerów obrotu kostnego, obniza gestosc koscca oraz zwieksza ryzyko zlaman kosci. ¹¹⁵⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30386439
• Wykazuje toksycznosc w polaczeniu z lekami hamujacymi angiogeneze (powoduje martwice kosci i hipokalcemie). ¹¹⁶⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30279115
• W Szweckim badaniu z kolei, czestotliwosc wystepowania martwicy kosci szczeki jest niska – ok.3.6%. ¹¹⁷⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30249535
• U osob z niskim poziomem witaminy D3 czy tez z osteomalacja moze wywolac hipokalcemie i hipofosfatemie ¹¹⁸⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30171299
• Po 5 latach stosowania zaleca sie albo kontynuowanie stosowania denosumabu albo zmiane na inny podobny lek (ze wzgledu na wysokie ryzyko zlaman które jest nieodlacznie wpisane jako skutek uboczny zazywania tego leku i zaprzestania jego stosowania) ¹¹⁹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30040306 . Inne raporty takie wnioski tylko potwierdzaja ¹²⁰⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29871576
• Zaprzestanie brania denosumabu juz po 12miesiacach powoduje zmniejszenie sie gestosci koscca. ¹²¹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29720299
• W przypadku pojawienia sie juz martwicy kosci praktycznie tylko leczenie operacyjne wchodzi w gre tj.jest skuteczne (badanie na 106 pacjentach) ¹²²⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29480596
• Stosowano denosumab u dzieci z wrodzona lamliwoscia kosci ale nie dosc ze dostaly hiperkalcemi po 7 i 12tygodniu stosowania(2 przypadki) to na dodatek po wydluzeniu dawkowania co 6 miesiecy spadla u nich gestosc koscca zatem mozna wysnuc wniosek ze nie wiadomo nawet jak dawkowac ten lek w przypadku takich osob. ¹²³⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29504582 Tutaj z kolei przypadek zastosowania u dzieci gdzie denosumab byl dobrze tolerowany i zredukowal resporpcje kosci. ¹²⁴⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22947550
• Metaanaliza na 8963 pacjenta z 7 badan – wystepowanie martwicy kosci odnotowano w 1.7% przypadków. ¹²⁵⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23605142
• Przypadek starszej kobiety, u której wystapila nieporzadana reakcja skorna – swiad – po przyjeciu leku denosumab(60mg podskornie). ¹²⁶⁾sci-hub.tw/10.1111/cup.13070
• Zaprzestanie stosowania denosumabu powoduje, iz juz po roku od ostatniej dawki nastepuje spadek gestosci koscca o ok.12% u kobiet z osteoporoza po menopauzie. ¹²⁷⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29380013
• Zastosowanie operacji chirurgicznej wraz z denosumabem w przypadku gigantycznokomórkowego raka kosci zdecydowanie zwieksza ryzyko nawrotów w porównaniu do usuniecia raka chirurgicznie bez zastosowania denosumabu. ¹²⁸⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29557866
• Moze wywolac hipercholesterolemie ¹²⁹⁾sci-hub.tw/10.1016/j.oooo.2012.01.046
• Moze spowodowac infekcje ukladu oddechowego ¹³⁰⁾sci-hub.tw/10.2106/JBJS.CC.K.00170
• Moze byc uzyteczny w przypadku kostniakomiesaka w ktorym chemioterapia nie przyniosla zadnego efektu i wrecz pogorszyla sytuacje zdrowotna. ¹³¹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25531914
• Przypadek 14latki wyleczonej z raka olbrzymiokomorkowego kosci u ktorej 5 lat po ostatniej dawce rozwinela sie hiperkalcemia. ¹³²⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25556556
• Moze wywolac egzeme oraz stan zapalny tkanki lacznej ¹³³⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24206867
• Badanie Szpitala Uniwersyteckiego Tokushima przeprowadzone w latach 2012-2013 – na 53 pacjentów przyjmujacych denosumab 11 doznalo hipokalcemi. ¹³⁴⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23934346
• Inne zestawienie badan wskazuje, iz martwica kosci szczeki nie przekracza 2% przypadków ¹³⁵⁾sci-hub.tw/10.1016/j.oooo.2012.01.046

Ciekawostki na temat denosumabu (TNFSF11, prolia ) i sciezki RANKL/RANK

• Po zaprzestaniu stosowania, poziomy RANKL wracaj¹ do poprzedniego stanu (wysokiego) ¹³⁶⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30910600
• RANKL jest nadmiernie aktywowany przez komórki rakowe.
• Osteoporoza mo¿e byæ wywo³ana mastocytoz¹(nadmiern¹ aktywnoœci¹ komórek tucznych) ¹³⁷⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26892042
• Sugeruje siê, ¿e w osteonekrozê szczêpki wywo³an¹ przez miêdzy innymi denosumab zamieszane s¹ tak¿e komórki uk³adu odpornoœciowego – makrofagi, przez które mo¿e dojœæ do infekcji i miêdzy innymi rozwiniêcia siê osteonekrozy. ¹³⁸⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21189409
• Martwica koœci spowodowana lekami pojawia siê tylko w koœciach szczêki i mo¿e naœladowaæ raka szczêpki. ¹³⁹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27053542
• Metformina (lek na insulinoopornoœæ) dzia³a synergicznie z denosumabem w przypadku raka piersi do którego mo¿e przyczyniæ siê mutacja genu BRCA1. ¹⁴⁰⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28387573
• Œcie¿ka sygna³owa RANKL/RANK jest œciœle kontrolowana przez ¿eñskie hormony – estradiol i progesteron – ich redukcja powoduje nadmiern¹ aktywacjê RANKL-RANK doprowadzaj¹c do osteoporozy, raka piersi czy te¿ innych patologi koœæca. ¹⁴¹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25720990
• Tempo zwiêkszania gêstoœci koœcca przez denosumab np. w tym badaniu po 2 latach wynosi³o 5% (przeœwietlenie koœci biodrowej) i 7.5% (przeœwietlenie dolnego odcinka krêgos³upa). ¹⁴²⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31055117
• Mutacja genu ACE mo¿e mieæ wp³yw na wyst¹pienie martwicy koœci (powoduj¹cy wy¿sze ciœnienie krwii, tutaj opis takich 2 przypadków). ¹⁴³⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30804141
• W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów i podawania denosumabu witamina d3 oraz wapñ tak¿e dzia³aj¹ synergicznie. ¹⁴⁴⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30588001
• Tutaj z kolei u osób poddanawanych hemodializie wzrost gêstoœci koœci wynosi³ 2.6% (+/- 4.4%) w porównaniu do spadku gêstoœci 4.5% w grupie kontrolnej. ¹⁴⁵⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28912972
• Pojawienie siê martwicy koœci u osób z nowotworem zmniejsza szanse prze¿ycia. ¹⁴⁶⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28941210
• W zale¿noœci od dawki zwiêksza ró¿nicowanie(podzia³) komórek macierzystych koœci ¹⁴⁷⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30870701
• Poprawa gestosci kosci po stosowaniu denosumabu wynosi 1.23% po minimum roku jego stosowania. ¹⁴⁸⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30421141
• Leki immunosupresyjne, amputacja korzenia zebowego czy tez wczesniejszy stan zapalny zwiekszaja ryzyko martwicy kosci zwiazanej z podawaniem lekow mogacych taki stan wywolac ¹⁴⁹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30406309
• Terapia denosumabem wraz z wapniem i witamina D3 jest znacznie skuteczniejsza niz samym tylko charakteryzowanym syntetykiem w pojedynke (mowa o leczeniu osteoporozy) ¹⁵⁰⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29495518
• Nadmiernie pobudzona sciezka RANKL stymuluje przezuty zatem jej zahamowanie moze zredukowac przezuty do kosci czy tez pluc. ¹⁵¹⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24795813
• Alpinia katsumadai zawiera w sobie kardamonine – zwiazek ktory moduluje RANKL i wplywa na osteoklastogeneze. Hamuje on podzial monocytow do osteoklastow wywolany przez RANKL oraz hamuje czynnik transkrypcyjny stanu zapalnego NFkB. W badaniu wykazano, iz hamuje osteoklastogeneze wywolana przez komorki raka piersi czy tez przez ludzkiego szpiczaka mnogiego. ¹⁵²⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23691159
• W przypadku problemów z nerkami i zazywaniem denosumabu polecana opcja suplementacji witaminy D3 moze byc kalcitriol(aktywna forma d3). ¹⁵³⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23265605
• Na RANKL wplyw maja nie tylko hormony ale i czynniki wzrostu czy tez cytokiny prozapalne. ¹⁵⁴⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22859921
• Stosowanie wapnia i witaminy D3 z denosumabem jest absolutnie niezbedne w celu powstrzymania spadku wapnia we krwii. Monoterapia zwieksza grubosc koscca o 1.2% w ciagu 12miesiecy w porównaniu do 3.6% z uzyciem d3 i wapnia. ¹⁵⁵⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29021920
• Kolejne badanie potwierdzajace, iz optymalny poziom D3 dziala synergicznie z denosumabem ¹⁵⁶⁾ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24509506

Rewelacyjna praca naukowa na temat denosumabu i ogolnie sciezki RANKL/RANK która polecam przejzec – ¹⁵⁷⁾sci-hub.tw/10.1016/j.ctrv.2017.10.010

Post wydał Ci się wartościowy?a może po prostu mnie lubisz ;)?podziel się nim na Facebooku i go udostępnij!

Polub tego bloga na FB, gdzie znajdziesz też dodatkowe newsy, których tutaj nie publikuje https://www.facebook.com/zdrowiebeztajemnic

Obserwuj mnie na instagramie www.instagram.com/premyslaw84

Głosuj i wybieraj kolejne tematy – prawa strona bloga – zakładka „Ankieta”