MDR1 P-glikoproteina a neurotoksyczność antybiotyków i innych lekarstw w tym i choroba nowotworowa

 

mdr1

Poszukując ciekawych materiałów na temat glikozaminoglikanów i glikoprotein, które wchodzą w skład błony śluzowej jelita potencjalnie je uszczelniając natknąłem się na bardzo ciekawy temat mutacji genetycznej genu MDR1(są tak naprawdę 3 ale tylko 1 mnie zainteresowała) oraz P-glikoproteiny.

Zapewne nie raz zastanawiałeś się, czemu podczas kuracji antybiotykowej biorac dość popularne antybiotyki przeciw-bakteryjne jak rifampicine(rifa),erotrymycyne czy lewokse problemy zdrowotne(najróżniejsze – nie tylko neuro) zaczęły się akumulować do takiego stopnia, że stały się nie do zniesienia. Problemy zdrowotne były tak wysokie ,że postanowiłeś odstawić antybiotyk po którym wg.Ciebie nie mogłaś już kompletnie funkcjonować – Twoje przeczucie i wewnętrzny głos dobrze Ci podpowiedziało bo bardzo możliwe, że niedopuściłeś dzięki temu do akumulacji substancji toksycznych w układzie nerwowym/mózgu jak i innych miejscach, które nie zostały i nie będą przez jakiś czas wogóle wydalone z organizmu tylko potęgując już istniejące i nowo pojawiające się skutki uboczne stosowania danego antybiotyku. Nie dasz sobie już wmówić, że cokolwiek niedobrego się z Tobą dzieje po podaniu antybiotyków to reakcja herxaimera , która występuje po zabiciu bakterii w danym miejscu i akumulacji toksyn po nich powodując mocny ból i skutki uboczne. Naturalnie jakiś tam procent chorych/zakażonych chorobotwórczymi bakteriami odczuje takową reakcje, ale z tego co obserwuje jest to nadzwyczaj często stosowana wymówka tylko po to, aby dalej kontynuować kuracje nie wiedząc tak naprawdę, co się dzieje w organiźmie danej osoby. Przejdźmy zatem do sedna…

Naukowcy już od dawna szukają lekarstwa/substancji która będzie zdolną przeniknąć przez barierę-krew mózg w chorobach neurodegeneracyjnych czy w przypadku nowotworów mózgu. Jakiś czas temu świat obiegła informacja o właściwościach adenozyny – substancji naturalnie produkowanej przez organizm,tworzącej w/w barierę. Poprzez jeden z syntetycznych leków (Lexiscan), który tak naprawdę wykorzystywany jest do badań obrazowych serca można na krótko otworzyć BBB(z ang.blood brain barrier – barierę krew mózg). Wiadomo również, że wysokie stany zapalne mogą przyczyniać się do przepuszczalności tej bariery. Inną substancją która wpływa na przepuszczalność BBB jest anneksyna A1(ANXA1). U ludzi ze stwardnieniem rozsianym(sporo naturalnych substancji i suplementów wykazujących pozytywne działanie w SM(stwardnieniu rozsianym) i SLA(stwardnieniu zanikowym bocznym do których substancje pomocne/lecznicze opisalem już tutaj) to białko nie istnieje – po jego podaniu dochodzi do uszczelnienia bariery BBB już w ciągu 24godzin. Jeszcze inną substancją, która ma wpływ na BBB jest proteina transportująca – P-glikoproteina. Znajduje się ona w błonach nabłonkowych różnych komórek w organizmie tj. w różnych miejscach w tym i komórkach śródbłonka naczyń włosowatych mózgu, które tworzą BBB, błonie śluzowej jelit,trzustce, korze nadnerczy w nerkach, jądrach czy wątrobie . P-glikoproteina może transportwać najróżniejsze leki hydrofobowe, odpowiadając tym samym za ich transport do mózgu. Zaawansowane badania in vitro oraz na myszach(jak i innych zwierzętach) pozbawionych genu MDR1 i potraktowanych blokerami P-glikoproteiny potwierdziły, iż ma ona właściwości przekraczające BBB i transportujące związki chemiczne. Testy jasno pokazały, że nieobecność P-glikoproteiny w barierze krew-mózg(BBB) prowadzi do bardzo wysokiej penetracji mózgu przez leki chemiczne. Prowadzi to do bardzo wysokiego poziomu neurotoksyczności w mózgu(zwłaszcza kiedy podaje się leki, które mają wpływ na centralny układ nerwowy) oraz całkowicie odwrotnych i nie przewidzianych skutkach ubocznych leków,które się podało. Wysokie poziomy P-glikoproteiny oczyszczają komórki z toksycznych substratów leków.

Gen MDR1, steruje aktywnością P-glikoproteiny, która znajduje się na powierzchni komórek pokrywających różne kluczowe organy w organiźmie człowieka. Kiedy wszystko działa dobrze tj. P-glikoproteina jest obecna w prawidłowych ilościach, wtedy żadna toksyczna substancja nie może dostać się do tkanki nerwowej. W przypadku defektu genetycznego brak jest tej ochrony i substancje szkodliwe w wysokich stężeniach docierają bezpośrednio do tkanki nerwowej i/lub komórek nowotworowych(to tylko potencjalnie dobra wiadomość dla ludzi którzy mają np.raka mózgu, gdyż jeśli jest problem z mutacją MDR1 lub poprostu brak jest P-glikoproteiny substancje toksyczne docierają nie tylko do kom.nowotworowych ale i do mózgu/układu nerwowego siejąc spustoszenie).

Gen MDR i P-glikoproteina a nowotwory:
– W komórkach rakowych (piersi, jajnika, jelita grubego i białaczkach) poddanych działaniu antracykliny, etopozydu czy kamptotecyny zaobserwowano aktywację MDR1. Wykazano istnienie związku pomiędzy ekspresją MDR1 a wynikami leczenia tych nowotworów . (tj.zwiększona aktywność MDR1 powodowała problem z dotarciem leków chemioterapeutycznych do komórek nowotworowych).
– Blokery namnażania się wirusa HIV takie jak indinavir, nelfinavir, saquinavir i ritonavir są substratami P-gp. Biodostępność w/w inhibitorów proteazy HIV badano w eksperymencie, w którym myszom (genetycznie zmodyfikowanym bez genu mdr1) oraz zwierzętom kontrolnym podawano te leki dożylnie i doustnie.
Po podaniu dożylnym indinaviru, nelfinaviru i saquinaviru stężenie w osoczu nie różniło się w obu grupach. Jednakże po doustnym podaniu tych leków stężenie w osoczu było 2 do 5krotnie wyższe u myszy pozbawionych genu MDR i P-glikoproteiny w porównaniu z grupą kontrolną, zatem jelitowa P-glikoproteina odgrywa istotną rolę w ograniczeniu działania blokerów namnażania się wirusa HIV.

Trochę informacji genetycznych (cięższy i dość specjalistyczny tekst) związanych z toksycznością mutacji MDR1 oraz nowotworami:
Mutacji MDR jest wiele, ale tylko 1 polimorfizm związany jest z aktywnością P-glikoproteiny – jest nią mutacja C3435T. Dowiedziono jednoznacznie, że istnieje związek pomiędzy tym polimorfizmem a zmianą funkcji transportera. Homozygoty TT mają znacznie niższy poziom ekspresji P-gp(P-glikoproteiny) w jelicie cienkim w porównaniu z pozostałą populacją. Tę samą zależność między genotypem a ekspresją P-gp znaleziono w nerkach. Zmniejszeniu ilości jelitowego P-gp towarzyszy zwiększenie stężenia substratu dla P-gp (digoksyna) w osoczu krwi w porównaniu z osobami z genotypem typu dzikiego CC. Także polimorfizm MDR1 c3435T wpływa na zmniejszoną aktywność P-gp w nerkach. Genotyp TT3435 możę być czynnikiem ryzyka rozwoju guzów nerek. U pacjentów z rakiem nerek częstość występowania genotypu TT3435 była znacznie wyższa w porównaniu z populacją ludzi zdrowych. Wyniki badań sugerują, że osoby z niską aktywnością P-gp nerkowej są bardziej podatne na wewnątrzkomórkową akumulację związków kancerogennych. Oczywiście nie jest to jedyny czynnik wywołujący raka nerek, jednak zdecydowanie zwiększa prawdopodobieństwo jego rozwinięcia. Zmieniony gen kodujący(MDR1) P-gp jest związany z gorszymi rokowaniami w przebiegu neuroblastomy, mięsaka i ostrej białaczki mieloblastycznej (AML) oraz wiąże się z krótszym czasem wolnym od choroby. Obecność P-gp w zewnętrznej tkance guza (rak jelita grubego) sprzyja zajęciu naczyń krwionośnych i występowaniu przerzutów do okolicznych węzłów chłonnych. Niektóre badania wskazują na występowanie różnic w poziomie aktywności genu kodującego P-gp między tkanką guza a otaczającymi go tkankami, co zaobserwowano w przypadku raka nerek i jelita grubego.

Glikoproteina P obecna w enterocytach zmniejsza absorpcję toksyn z pożywienia, podczas gdy w nerkach i wątrobie białko to pośredniczy w eliminacji toksyn i metabolitów wraz z moczem i żółcią. Wysoka aktywność glikoproteiny P w komórkach śródbłonka naczyń tworzących barierę krew-jądro czy krew-mózg zmniejsza przechodzenie określonych substancji do jąder i mózgu wykazując działanie neuroprotekcyjne. Glikoproteina P pełni także w komórce inne ważne funkcje – transportuje hormony kortykosteroidowe: kortyzol, kortykosteron oraz aldosteron i najprawdopodobniej pośredniczy w wydzielaniu tych hormonów. Ponadto bierze udział w transporcie fosfolipidów, cytokin, zapoczątkowaniu odpowiedzi immunologicznej, wpływa na apoptozę i różnicowanie komórek. Najważniejszą jednak rolą glikoproteiny P jest jej wpływ na regulację przepływu ksenobiotyków, przede wszystkim leków, pomiędzy komórką a jej otoczeniem.

Zahamowanie czynności glikoproteiny P skutkuje osłabieniem wydalania ksenobiotyków, co może doprowadzić do działania toksycznego. Efekt taki może być także wynikiem interakcji pomiędzy lekami. Na przykład podanie werapamilu, który jest blokerem glikoproteiny P, będzie zmniejszało wydalanie digoksyny(związek chemiczny stosowany w medycynie głównie do leczenia niewydolności serca i migotania przedsionków) prowadziło do wzrostu jej stężenia we krwi co będzie powodować sporo skutków ubocznych(takich interakcji jest dość dużo).

Stany zapalne prowadzą do zmniejszenia aktywności glikoproteiny P w błonie komórkowej hepatocytów, czego konsekwencją jest obniżenie wydalania jej substratów z żółcią(patrz lista leków poniżej). Wykazano, że ostre stany zapalne, na przykład wywołane podaniem lipopolisacharydów, czy zapalenia stawów prowadzą do zmniejszonego wydalania do żółci kationów organicznych będących substratami glikoproteiny P.
Na aktywność glikoproteiny P może wpływać wiele czynników. Wśród czynników środowiskowych zmniejszających aktywność tego białka wymienia się szok termiczny, metale ciężkie, promieniowanie UV, wolne rodniki i leki cytostatyczne. Regulacja aktywności P-gp odbywa się na poziomie transkrypcji genu kodującego to białko – MDR1. Pobudzenie tego genu mogą aktywować liczne leki, np.ryfampicyna oraz hormony steroidowe wynione na liście na samym dole artykułu . Do czynników transkrypcyjnych pośrednio stymulujących transkrypcję genu MDR1 zalicza się m.in.: GC, HSF1, IL6(cytokina zapalna), NF-Y, EGR1. Czynnikami, które pośrednio hamują jego transkrypcję są NFkappaß/p65 i cFos. Do czynników zmieniających aktywność glikoproteiny P zaliczanych jest wiele substancji występujących naturalnie, a także część substancji pomocniczych obecnych w lekach. Do związków obniżających aktywność należą flawonoidy obecne w owocach, warzywach i ziołach, np. sok grejpfrutowy. Także witamina E i jej pochodne hamują aktywność tego białka. Substancje endogenne także mogą wpływać na aktywność glikoproteiny P. Przykładem są mediatory zapalenia, takie jak endotelina i tlenek azotu. Hamujący wpływ tlenku azotu na jej aktywność obserwowano w badaniach np.w mózgu. Ponadto, aktywność glikoproteiny P jest hamowana przez niektóre cytokiny, w tym czynnik martwicy nowotworu, interleukinę 1ß, interleukiny 2 i 6 oraz interferon-gamma. (TNF alfa , IL-1beta czy IL-2 są cytokinami zapalnymi prawie zawsze podniesionymi w przypadku chorób autoimmunologicznych czy też sporej ilości chorób bakteryjnych które wywołują autoagresję ukł.odpornościowego).
Co rozumieć poprzez neurotoksyczność tj.jakich objawów można się spodziewać? Wymioty, zmniejszenie liczby krwinek(w tym i neutrofili), biegunki, bóle/ściski głowy, nudności, bóle mięśniowe, bóle nerwowo-mięśniowe, pieczenie/palenie mięśni i wiele innych skutków które te preparaty mogą wywołać.
Poniżej oficjalnie opublikowana lista leków (lista ta z tego co wiem sukcesywnie rośnie), która wykazała właściwości neurotoksyczne w przypadku problemów z wadliwym genem MDR1 oraz zerową lub bardzo niską aktywnością P-glikoproteiny:
Sterydy: Dexamethasone, Hydrokortyzon, Ondansetron, Prednisolon
Antybiotyki: Erythromycin, Grepafloxacin, Sparfloxacine, Rifampicin(popularna ‘rifa’), klarytromycyna, lewofloksacyna, tetracyklina, Doksycyklina(tutaj akurat sprzeczne wyniki – jest jednak potencjalnie takowym środkiem)
Srodki odrobaczajace: Ivermectin , Selamectin, Moxidectin, Doramectine, Abamectine, Milbemycine, Emodepside
Leki nasercowe: Digoxin, Quinidine, Digitoxine, Diltiazem, Verapamil, Gigitoxin
Gastrologiczne: Loperamid, Domperidon, Cimetidine, Ondansetron, Immodium, Loperal
Leki uspokajające i przeciwbólowe – Acepromazyna ( Acepromazine ), Butorphanol, Morfina ( Morphine ) , Buprenorphine, Fentanyl
Preparaty immunosupresyjne: Cyclosporin A,Tacrolimus
Leki onkologiczne: Doxorubicine(stosowany w przypadku chemioterapi), Paclitaxel, Vincristine, Vimblastine, Dactinomicine, Mitoxantrone
Narkotyki, leki uspakajające i usypiające: Morfina, Acepromazine (tranquilizer)
Środki przeciw-drgawkowe: Fenytoina
Inne: Etoposide
Lista międzyinnymi na podstawie artykułu z dnia 06/09/2004 opublikowanego przez Uniwersytet w Giessen uni.giessen.de)
oraz ze strony vetmed.wsu.edu/depts-VCPL/

 

Jak regulować ilość P-glikoproteiny suplementami/ziołami:
Berberyna – zwiększa aktywność P-gp. Jeśli dopadną cię neurotoksyczne skutki uboczne np.erytromycyny czy ciprofloksacyny suplementuj berberyne razem z tymi antybiotykami. Zwiększenie berberyny w jelitach potęguje kwas kaprynowy – o 28%(wiem o tym ze występuje w oleju kokosowym jednak polecam wyodrębniony ten kwas w formie suplementu – zapewne do dostania na allegro).

Sylimaryna zawarta w ostropeście plamistym lub ketokonazol – hamuje wytwarzanie P-glikoproteiny. Mógłbym jedynie podpowiedzieć, że suplementacja ostropestem lub branie samej sylimaryny czy też ketokonazolu może mieć sens u ludzi którzy zdecydowali się (lub już są w trakcie) chemioterapi(której nie promuje i nie popieram).

 

Podsumowanie:
Jeśli planujesz brać coś z listy powyżej nie rób tego w przypadku brania danej substancji z innymi lekami w tym samym czasie(tj.odrazu na raz). Chodzi o to, abyś mógł wyraźnie odczuć nowe skutki uboczne lub pogorszenie już istniejących odrazu po rozpoczęciu brania danego-nowego leku. Czyli przepisane masz 3 różne leki z czego 1 z nich jest na liście powyżej. Zalecone było stosowanie odrazu z marszu wszystkich 3. Dobrą opcją jest wzięcie 2 i po np.2 tygodniach dołączenie trzeciego z listy substancji działających neurotoksycznie w przypadku problemów z P-glikoproteiną lub wadliwym genem MDR1. Jeśli w ciągu dnia lub kilku dni odczujesz dodatkowe problemy zdrowotne jest spora szansa, że masz problem z glikoproteina-P na skutek albo wadliwego genu,albo mocnych stanów zapalnych, które obniżają glikoproteine, nagromadzenia metali ciężkich czy też nagromadzenia dużej ilości wolnych rodników. W przypadku kuracji lekami syntetycznymi z listy powyżej należy mieć także na uwadze, aby nie przesadzać z nadpodażą flawonoidów z cytrusów, witaminy E czy tlenku azotu(np. l-arginina).

 

Uwagi dodatkowe:

Wiem, że wiele osób z najróżniejszymi kombinacjami infekcji bakteryjno-wirusowych będących na kuracjach antybiotykowych połączonych z suplementami/ziołami wspomagającymi układ immunologiczny doświadcza mocnych skutków ubocznych niektórych antybiotyków(lewoksa i rifa) – osoby te powinny moim zdaniem bardzo uważnie dobierać zioła i suplementy które wzmacniają ukł.odpornościowy gdyż podwyższenie stanu zapalnego dodatkowo spowoduje obniżenie poziomu P-glikoproteiny i tym samym neurotoksyczność lewoksy,rify czy też erytromycyny i innych leków pomimo tego, że niektóre leki obniżają stany zapalne(np.doksycyklina i z tego co pamiętam klarytromycyna). Od siebie mogę polecić wspieranie układu odpornościowego zwiększając ilość komórek NK(pisałem już o nich tutaj) do których zwiększenia każdy powinien dążyć bez zwiększania stanów zapalnych takimi produktami jak zioło andrographis(troche więcej o nim tutaj), rdest japoński czy też magnez w odpowiedniej formie(jabłczan lub cytrynian ewentualnie jak najczęstsze kąpiele w chlorku magnezu).

 

Post wydał Ci się wartościowy?a może po prostu mnie lubisz ;)?podziel się nim na Facebooku i go udostępnij!
Polub tego bloga na FB https://www.facebook.com/zdrowiebeztajemnic

 
pl.wikipedia.org/wiki/Glikoproteina_P
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19370549
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21319959
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23133498
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23079743
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22924000
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22114028
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2850468/
solgar.pl/wiedza/leksykon/polaczenie-kosci-stawy
kopalniawiedzy.pl/bariera-krew-mozg-molekuly-adenozyna-choroby-neurodegeneracyjne-nowotwor,13907
kopalniawiedzy.pl/anneksyna-ANXA-bariera-krew-mozg-stwardnienie-rozsiane-choroba-Parkinsona,17253
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22705151
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10837715
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11990778
researchgate.net/profile/Mariusz_Panczyk/publication/23488874_MDR1_ABCB1_gene_encoding_glycoprotein_P_P-gp_a_member_of_ABC_transporter_superfamily_consequences_for_therapy_and_progression_of_neoplastic_diseases/links/0912f511bca00d0b0b000000.pdf
google.fr/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwih2uXUscDMAhUvS5oKHW8xAXwQFggjMAA&url=http%3A%2F%2Fwww.vetpol.org.pl%2Fprawo-projekty-legislacja%2Fdoc_download%2F2687-06-artykul&usg=AFQjCNE_W0t0Rcn4g6zOhraiXH0Pmsx18Q&bvm=bv.121099550,d.bGg
shelties.pl/2011/01/problem-mutacji-genu-mdr1-i-stosowanie-niektorych-lekow/

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

Darowizna edukacyjna

Jeśli podoba Ci się ten blog, wspomóż mniejszą lub większą kwotą moją edukację w zakresie medycyny alternatywnej (kursy/szkolenia, książki, urządzenia).

Archiwum
stat4u

pokoj na wynajem gdansk